A poca distanza da Porta Soprana, appena al di fuori delle antiche mura medievali, si trova la cosiddetta Casa di Colombo. Si tratta probabilmente di una ricostruzione, risalente al XVIII secolo, dell’edificio originale, medievale, in cui visse in gioventù lo scopritore delle Americhe. Probabilmente la casa andò distrutta durante il bombardamento della flotta francese di re Luigi XIV che colpì Genova nel 1684. L’edificio si sviluppa su due piani: il piano terra era adibito a bottega del padre, Domenico Colombo, che si occupava di tessitura della lana e di commercio. Al piano superiore si trovava l’abitazione della famiglia. Secondo le fonti scritte, il navigatore ha abitato qui in un arco di tempo compreso - indicativamente - fra il 1455 e il 1470.

Oltre ai danni causati dal bombardamento francese del 1684, l’edificio fu coinvolto nell’intenso sviluppo edilizio che interessò la zona di Ponticello, in cui era ubicato. Il quartiere prendeva nome dalla piccola strada denominata Vico Dritto Ponticello, non più esistente, situata poco al di fuori dell'antica Porta Soprana, sul Piano di Sant'Andrea, dove sorge la casa. Secondo lo storico genovese Marcello Staglieno, al quale è attribuita l'individuazione di quella che è stata la casa di Colombo a Genova, la costruzione al tempo del navigatore aveva due o forse tre piani e venne restaurata sulla base dei resti originali. Secondo i documenti d’archivio rinvenuti dagli storici genovesi, Domenico Colombo, padre del grande navigatore, si trasferì insieme alla famiglia in vico Dritto Ponticello nel 1455. Cristoforo compiva quattro anni.
Il piano terreno della casa era adibito a bottega e, sulla sinistra, rispetto al prospetto principale, si trova tuttora la porta d'ingresso. Un solaio a travatura in legno lo divide dal piano superiore, rispecchiando probabilmente l’assetto originario.
Nel 1887 la casa fu acquistata dal Comune di Genova, come prova tangibile che dimostrasse l’origine genovese del navigatore. Quindi l’edificio fu inserito nel programma dei restauri di Porta Soprana, il che ne permise la sopravvivenza alle trasformazioni del centro avvenute tra la fine dell'Ottocento e gli Anni Trenta del secolo scorso. Sulla facciata principale dell'abitazione è esposta una lapide in cui si legge: “Nessuna casa è più degna di considerazione di questa in cui Cristoforo Colombo trascorse, tra le mura paterne, la prima gioventù”.