Situato nel centro storico di Genova, tra il Sestiere di Prè e quello della Maddalena, l’edificio originario – risalente al XV secolo e appartenuto alla nobile famiglia Adorno –, già a partire dal secolo successivo cominciò a subire le trasformazioni comuni ai palazzi di tutta la zona, quando la nobiltà venne attratta dai nuovi e prestigiosi quartieri di Strada Nuova.
I genitori di Giuseppe Mazzini, il medico Giacomo e Maria Drago, nel 1794 vennero ad abitare in un piccolo appartamento, situato al primo piano dell’edificio (contrassegnato in allora dal numero civico 711), nel quale videro la luce i loro quattro figli: Maria Rosa Caterina (19 agosto 1797), Maria Antonia Carlotta Tomasina (4 novembre 1800), Giuseppe Giovanni Maria (22 giugno 1805), Francesca Geronima (16 dicembre 1808). Nel 1809 la famiglia, ormai troppo numerosa per il piccolo appartamento, si trasferì in Salita dei Pubblici Forni, n.1197.
Grazie alla sottoscrizione promossa dai mazziniani genovesi del “Circolo Giuseppe Mazzini” e della “Confederazione Operaia Genovese”, il piccolo appartamento di Via Lomellini dove ebbe i natali Giuseppe Mazzini fu acquistato per istituirvi il sacrario-museo a lui dedicato (1875) e, poi, donato al Comune (1881), che si impegnò a garantirne l’apertura al pubblico.
Nel 1925 l’edificio fu dichiarato monumento nazionale; nel 1927 venne deliberata la fondazione dell’Istituto Mazziniano (comprensivo di Museo del Risorgimento, Archivio e Biblioteca), dopo qualche anno aperto al pubblico (inaugurazione il 22 giugno 1934, alla presenza di Giovanni Gentile).
Durante il secondo conflitto mondiale l’Istituto fu chiuso e le collezioni trasferite a Voltaggio e a Gavi in provincia di Alessandria, circostanza che consentì di salvare buona parte del patrimonio museale, perché nel corso dei bombardamenti della II guerra mondiale l’edificio subì gravi danni.
Pur mantenendo intatto il sacrario mazziniano, fino al 1972 non ebbe più le caratteristiche di un vero e proprio museo, fino a quando nel 1982 il Museo come tale fu finalmente restituito alla città.