L’edificio che ospita il Museo fu costruito su progetto dell’architetto civico Carlo Barabino a partire dal 1826 sull’area un tempo occupata dal convento adiacente alla trecentesca chiesa di San Domenico. Il severo prospetto neoclassico doveva accordarsi con le linee dell’attiguo Teatro dell’Opera, realizzato su progetto dello stesso architetto nel 1828.

La maestosità interna dell’edificio è oggi certamente attenuata dalla demolizione della cosiddetta “Rotonda”, in origine collegata visivamente allo scalone da un’ampia apertura ad arco.