L’affresco che decora la volta del Salone dei Giganti fu realizzato da Perin del Vaga, artista che giocò un ruolo centrale nel contesto dell’intero ciclo decorativo del Palazzo. Il tema raffigurato è quello di Giove che folgora i Giganti ribelli. Secondo il mito greco narrato da Omero, Esiodo ed Apollodoro, i Giganti, nati dalle gocce di sangue di Urano cadute sulla terra, assaltarono l’Olimpo con l’intento di spodestare gli dei. La feroce lotta che ne seguì, detta “Gigantomachia”, fu vinta dagli dei, guidati da Giove. Nell’affresco è raffigurato Giove al centro della schiera degli dei dell’Olimpo nell’atto di scagliare le folgori sui Giganti. Il trionfo di Giove sui Giganti è da interpretare, secondo quanto suggeriscono le fonti del tempo, come un’allegoria del trionfo dell’Imperatore Carlo V sui suoi nemici, in particolare i turchi e i protestanti.

Nell’affresco Perin del Vaga omaggia i grandi maestri conosciuti a Roma, tra cui Raffaello, Michelangelo e Rosso Fiorentino.