Palazzo Bianco si può considerare il più antico e, al contempo, il più recente tra i fastosi edifici che prospettano su via Garibaldi, la "Strada Nuova", edificata a partire dal 1550 per ospitare gli edifici degli esponenti più illustri dell’aristocrazia genovese. Il Palazzo venne eretto fra il 1530 e il 1540 per Luca Grimaldi, membro di una delle più importanti famiglie genovesi. L’immobile sorgeva in una zona ancora suburbana, aveva forma e aspetto piuttosto semplici e si affacciava sulla salita che portava alla chiesa di San Francesco di Castelletto, sulla quale prospettava anche il Palazzo della Meridiana, compiuto nel 1545 per un Gerolamo Grimaldi appartenente a un ramo diverso della famiglia.

Nel 1580, alla morte di Luca, un suo omonimo acquisì la proprietà ed effettuò nuovi lavori, ma l’immobile rimase piuttosto modesto, tanto che Rubens non lo annoverò fra i palazzi da lui studiati e fatti oggetto di rilievi, confluiti nella pubblicazione dedicata alle dimore più grandiose di Genova nel 1622. Le due statue di Giove e Giano, opera di Pierre Franqueville (1585), sono oggi l’unico elemento visibile di quella originaria dimora. Dopo il 1658 la proprietà del palazzo passò alla famiglia De Franchi e, nel 1711, venne ceduta dagli indebitati eredi di Federico De Franchi a Maria Durazzo Brignole-Sale, loro principale creditrice. Nel 1712 Giacomo Viano avviò la completa ricostruzione dell’edificio, orientandone la fronte su Strada Nuova, della quale costituì il compimento. La decorazione esterna in stucco fu realizzata, fra il 1714 e il 1716, da Taddeo Cantone, che eseguì anche quella dei cornicioni interni di alcuni salotti; altri quattro ambienti furono invece arricchiti da ornati in stucco ad opera di Antonio Maria Muttone fra 1715 e 1716.

Come stabilito da Maria Durazzo Brignole-Sale, Palazzo Rosso, dimora di famiglia, fu ereditato, indiviso, dal nipote primogenito Gio.Francesco II, mentre il rinnovato palazzo (denominato da allora "Bianco" per contrasto con l’altro e per il colore chiaro dei paramenti esterni) andò al secondogenito Gio.Giacomo, che nel 1736 lo trasmise all’ultimo dei fratelli, Giuseppe Maria. Questi vi fece eseguire da Pietro Cantone, nel 1762, lavori di ristrutturazione interna. Morto Giuseppe Maria nel 1769 senza eredi maschi, il Palazzo pervenne al nipote Anton Giulio III, che già possedeva il Rosso e che affittò il Bianco al marchese Carlo Cambiaso. A partire da quest’ultimo si susseguono nella dimora una serie di affittuari-collezionisti, che, fra il Settecento e l’Ottocento, arricchirono Palazzo Bianco di ricche raccolte artistiche, descritte nelle guide dell’epoca poiché accessibili al pubblico degli amateurs e dei viaggiatori colti.

Maria Brignole-Sale De Ferrari, duchessa di Galliera, assegnò per testamento nel 1884 al Comune il Palazzo Bianco, unitamente a un notevole nucleo di opere antiche e moderne e a rendite immobiliari destinate a incrementarne il patrimonio artistico. La storia del Palazzo, da questo momento, si intreccia con la storia della formazione dei musei civici genovesi, di cui diviene il fulcro. Volontà della duchessa era infatti "la formazione di una pubblica galleria", di cui la città era ancora priva. La duchessa aveva già donato al Municipio, nel 1874, Palazzo Rosso, ma con uno scopo differente: perché mantenesse le caratteristiche di dimora patrizia, sorta di monumento alla famiglia Brignole-Sale, dotato di collezioni non incrementabili.
Un nucleo di opere antiche e moderne (fra cui alcune di alto rilievo), trasferite dalla dimora parigina a quella genovese dei Galliera, fu destinato a divenire il fulcro del costituendo museo civico; vennero inoltre assegnate dalla munifica duchessa alla Città di Genova alcune rendite immobiliari, i cui frutti dovevano essere utilizzati per incrementare il patrimonio storico-artistico.

Una serie di lasciti e donazioni accrebbe le collezioni. Ricordiamo i momenti più significativi: nel 1887 Antonio Samengo destinò, con un legato, la propria collezione al Comune; altrettanto fece, nel 1892 il senatore Giovanni Ricci. Le collezioni si accrebbero ancora nel 1913, con il legato della quadreria di Casa Piola, fatto da Carlotta Ageno De Simoni, e nel 1926, con il legato di Enrico L. Peirano. Il Municipio in prima persona attuò, differenziata a seconda delle differenti circostanze storiche, una oculata politica di acquisti.
Il patrimonio d’arte di proprietà civica era ovviamente già cospicuo, anche prima degli avvenimenti qui descritti: le leggi soppressive di età rivoluzionaria e napoleonica, insieme ad altre promulgate nell’Ottocento, portarono un gran numero di beni artistici, già appartenuti alle corporazioni religiose, in mano civica. Inoltre due importantissimi nuclei di opere furono legati al Comune nel 1866 e nel 1875, ovvero le raccolte del principe Odone di Savoia, quartogenito di Vittorio Emanuele II, e di Giovanni Battista Assarotti.

Palazzo Bianco, individuato, a partire dagli ultimi decenni dell’Ottocento, come museo civico di arte e storia, diede successive e differenti sistemazioni al cospicuo e complesso patrimonio civico così formato, diventando il fulcro del sistema dei musei del Comune di Genova.